Archívny článok rok 2006 - antiestrogénne účinné látky (AEÚL), 1. časť

Archívny článok rok 2006 - antiestrogénne účinné látky (AEÚL), 1. časť

HardBODY Nutrition


Za antiestrogénne účinné látky (AEÚL; môžete sa stretnúť aj s označením antiestrogény, estrogénové antagonista, alebo antagonisty estrogénových receptrov) sú považované látky, ktoré majú výraznú afinitu k estrogénovým receptorom (ER) pri prevážne veľmi nízkej aktivite. Čo to znamená? Jednoducho povedané antiestrogénne účinné látky vytláčajú estrogén z väzby na receptore, sú prekážkou pri jeho opätovnej väzbe s ER a po vytvorení väzby antiestrogén-ER tento receptor dokážu inaktivovať (zablokovať) - v konečnom dôsledku väzba antiestrogénne účinnej látky s ER znamená obmedzenie účinku estrogénov v ľudskom tele. Výskum ale odhalil, že táto predstava nie je celkom správna, pretože receptor pre estrogény má dva podtypy (ERa a ERb), ktoré sa nachádzajú v špecifických tkanivách a antiestrogénne účinné látky v závislosti na svojom chemickom zložení sú schopné rôznou silou špecificky na ne pôsobiť – v niektorých tkanivách pôsobia ako antiestrogény (napr. na mliečnu žľazu, uterus), inde ako estrogény (napr. na kosti). Schopnosť antiestrogénne účinných látok vytvoriť väzbu s jednotlivými podtypmi ER (a pôsobiť estrogénne, alebo antiestrogénne) sa preto využíva v klinickej medicíne pri liečbe úplne odlišných ochorení a zdravotných problémov (rakovina prsníka, osteoporóza, neplodnosť), aj napriek ich vzájomnej príbuznosti.

V dopingovej praxi sú antiestrogénne účinné látky zneužívané prevažne na zníženie negatívneho pôsobenia estrogénov na organizmus dopingového hriešnika (napr. prevencia pred vznikom gynekomastie, obmedzenie extrémneho inhibičného pôsobenia estrogénov na os hypothalamus-hypofýza-semenníky, zvýšenie endogénnej produkcie testosterónu v období po dopingovom cykle, obnova AAS utlmenej osi hypothalamus-hypofýza-semenníky) alebo ako prostriedky zlepšujúce svalovú tvrdosti a hustotu krátko pred súťažou, často spoločne s ostatnými dopingovými látkami. V súčasnosti používané antiestrogénne účinné látky môžeme rozdeliť do troch základných skupín:

SERM (selective estrogen receptor modulator) - je skupina účinných látok u ktorých bola zaznamenaná (v závislosti na type cieľového tkaniva) už spomínaná anitestrogénna aj estrogénna aktivita. V posledných rokoch sa farmaceutický priemysel úspešne zrealizoval výrobu novej triedy antiestrogénne účinných látok s tzv. cieleným tkanivovo selektívnym pôsobením, ktoré dostali označenie ako SERM II. generácie (klasické antiestrogény u ktorých bola selektivita náhodným javom, väčšinou nežiadúcim, sa v súčasnosti označujú ako SERM I. generácie).

SERM I. generácie – v podstate sem patria klasické (a väčšinou dobre známe) antiestrogénne látky, ktoré sa dlhé roky využívajú pri liečbe rakoviny prsníka (napr. tamoxifene).

SERM II. generácie – sú novo vyvinuté látky, ktoré pôsobia ako estrogénové agonisti na kosti a srdcovo-cievny aparát, teda tam, kde sa nachádzajú receptory ERb a ako antagonisti na receptory ERa, ktoré sa nachádzajú v prsnom tkanive. V porovnaní so SERM I. generácie nemajú estrogénové pôsobenie na endometrium žien. Pre tieto špecifické vlastnosti sa využívajú pri liečbe osteoporózy u žien, ktorým nie je možné podávať klasické estrogény (estrogény pozitívne ovplyvňujú osteoporózu, ale pri dlhodobej aplikácii zvyšujú riziko vzniku rakoviny prsníka a endometria – slizničná vrstva delohy;) alebo SERM I. generácie (podľa výsledkov niektorých štúdií tamoxifene výrazne znižuje riziko vzniku rakoviny prsníka u žien po menopauze, má pozitívny vplyv na hustotu kostí ale jeho využitie v tomto smere obmedzuje estrogénna aktivita zaregistrovaná v endometriu – aj pri liečbe s tamoxifene bol zaznamenaný zvýšený výskyt rakoviny endometria). Zaregistroval som aj informácie o záverečných fázach klinických skúšok, kde sú SERM II. generácie testované ako látky s možným využitím aj pri prevencii vzniku rakoviny prsníka (napr. raloxifene)

Špecifické látky s antiestrogénnym účinkom – antiestrogénne účinné látky z tejto skupiny majú výraznú afinitu k estrogénovým receptorom lokalizovaným v hypothalame a hypofýze, kde inhibíciou väzby ER-estrogén dokážu pozitívne ovplyvniť produkciu gonadotropínov (Luteinizačný hormón – LH, Folikulistimulčný hormón – FSH) a následne pohlavných hormónov. V medicínskej praxi sa využívajú na liečbu neplodnosti, prípadne zdravotných problémov súvisiacich s nízkymi hladinami LH a FSH (napr. clomifene, cyklofenil)

ERDR (estrogen receptor down regulator) - je skupina najnovších farmaceutických látok, ktoré okrem inhibície estrogénových receptorov majú ovplyvňovať aj počet ER v cieľových tkanivách. Prvým predstaviteľom tejto novej skupiny liekov je fulvestrant.

Poznámka: skupina antiestrogénnych látok je pomerne bohato zastúpená, no v klinických testoch sa iba u malého počtu preukázala dostatočná efektivita a relatívne obmedzený profil nežiadúcich vedľajších účinkov pre ktoré si našli uplatnenie v klinickej medicínskej praxi.. Dopingová prax venuje pozornosť najmä tým najľahšie dostupným (napr. tamoxifene, clomifene, cyklofenyl), ale som presvedčený , že v dohľadnej dobe sa objavia informácie o zneužívaní aj ďalších (zatiaľ pomerne neznámym) entiestrogénne účinných látok:

- arzoxifene – patrí do skupiny SERM II. generácie, ktorý v klinických testoch vykazoval podstatne vyššiu účinnosť ako raloxifene. Okrem inhibičného pôsobenia na ER lokalizované v prsnom tkanive pozitívne pôsobí aj na zníženie hladín celkového cholesterolu a samozrejme aj na denzitu kostí. V testoch sa dávkovanie pohybovalo medzi 0,5-1 mg/kg hmotnosti, v súčasnosti sa hľadá adekvátne dávkovanie, použiteľné pre klinickú prax.

- droloxifene – je metabolitom tamoxifene od ktorého sa líši počtom hydroxylových skupín (s tamoxifene má v podstate rovnaké účinky a tkanivovo selektívne účinky). Dávky, ktoré boli používané pri klinickom výskume sa pohybovali v rozmedzí medzi 20-60 mg, v súčasnej dobe sa skúma možnosť jeho využitia v klinickej medicínskej praxi (Rauschning W., Pritchard K.: Droloxifene, a new antiestrogen: its role in metastatic breast cancer, Breast Cancer Res. Treat.,1994/31,83-94)

- fulvestrant - je steroidnou látku s antiestrogénym pôsobením (zo skupiny ERDM), ktorá sa klinicky testuje pri hormonálnej liečbe rakoviny prsníka Vyžaduje si injekčnú aplikáciu v dávke 250 mg raz do mesiaca a podľa publikovaných informácií v klinických testoch je o niečo úspešnejší ako anastrozole. Jeho afinita k ER lokalizovaným v prsnej žľaze a dlhodobá účinnosť pri jednorázovom podaní je tak vysoko zaujímavá pre dopingových hriešnikov, že sa v krátkej dobe stane ďalším liekom v „dopingových“ lekárničkách špičkových športovcov (ak bude vyriešená jeho širšia dostupnosť). Na trhu je dostupný v injekčnej forme pod firemným názvom FASLODEX.

- idoxifene – je analógom tamoxifene, ktorý vo svojej štruktúre obsahuje molekulu jódu (s tamoxifene má v podstate rovnaké účinky a tkanivovo selektívne účinky). Dávky, ktoré boli používané pri klinickom výskume sa pohybovali v rozmedzí medzi 10-60 mg, v súčasnej dobe sa skúma možnosť jeho využitia v klinickej medicínskej praxi (Coombes R., Haynes B., Dowset M.: Idoxifene – report of a phase I study in patients with metastatuc breast cancer, Cancer Res.,1995/55,1070-74)

- levormeloxifene

- miproxifene

- raloxifene - je odvodený od tamoxifene a patrí do skupiny nesteroidných SERM II. generácie. Bol vyvíjaný pôvodne ako liek určený k hormonálnej liečbe karcinómu prsníka ale v súčasnosti je využívaný predovšetkým na ovplyvnenie osteoporózy (od roku 1998 je registrovaný v USA) s viacerými pozoruhodnými účinkami - priaznivo pôsobí na kostnú hmotu, významne znižuje hladinu LDL cholesterolu, ale neovplyvňuje koncentrácie HDL cholesterolu. Selektívne pôsobenie na ER však umožňuje jeho využitie aj v pôvodnej indikácii (pri testovaní raloxifene na skupine žien s osteoporózov bolo zaznamenané až 70% zníženie výskytu rakoviny prsníka). Aplikuje sa perorálne v denných dávkach 60 mg, jedna tableta obsahuje 60 mg raloxifene hydrochloride, čo odpovedá 55,4 mg raloxifene. Na trhu je táto antiestrogénne účinná látka dostupná pod obchodnými názvami EVISTA a OPTRUMA

- toremifene – je analógom tamoxifene, ktorý vo svojej štruktúre obsahuje molekulu chlóru (s tamoxifene má v podstate rovnaké tkanivovo selektívne účinky). Účinná denná dávka využívaná v klinickej medicínskej praxi je 60 mg, na trhu je dostupný pod firemným názvom FARESTON.

- trilostane

- zindoxifene – bol pred časom testovaný vo Veľkej Británii na skupine žien s pokročilým karcinómom prsníka. V testoch vykazoval podstatne viac NVÚ ako tamoxifene, preto jeho zavedenie do výroby v najbližšej dobe je nepravdepodobné.

Discussion at the article:

AMIX diskusia