Archívny článok rok 2006 - Inhibítory aromatázy, 1. časť

Archívny článok rok 2006 - Inhibítory aromatázy, 1. časť

HardBODY Nutrition


Ak dopingový hriešnik zneužíva anabolicko-androgénne steroidy (AAS) vo vysokých dávkach, alebo dlhodobo, existuje vysoká pravdepodobnosť, že počas cyklu zaregistruje viacero negatívnych účinkov, ktoré priamo súvisia so zvýšenými koncentráciami estrogénov (napr. extrémny inhibičný vplyv na produkciu endogénneho testosterónu a dlhodobý výrazný útlm osi hypothalamus-hypofýza-semenníky, riziko vzniku gynekomastie, zvýšená retencia vody a s tým spojený nárast krvného tlaku, strata tvrdosti svalov, zvýšené ukladanie tuku v oblastiach typických pre ženy – boky, zadok, stehná; v prípade dlhodobého útlmu gonadotropínov nastáva pokles citlivosti Leydigových buniek a atrofia semenníkov). V dopingovej praxi sa na riešenie tohto problému využívajú prakticky dva postupy:

  • aplikácia látok s antiestrogénnou aktivitou – tieto bránia estrogénom vytvoriť väzbu s ich špecifickým receptorom
  • aplikácia látok, ktoré inhibujú vznik estrogénov – tieto ovplyvňujú vznik estrogénov inhibíciou špecifických enzýmov

Estrogény v tele vznikajú pôsobením tzv. aromatázy na steroidné androgénne látky, ktoré sú schopné aromatizácie. Enzýmový aromatázový komplexu (skrátene aromatáza) je enzýmom skupiny cytochromu P450, ktorý katalyzuje aromatizáciu uhlíka C19 u niektorých androgénov a spôsobuje ich premenu na estrogény – napr. endogénneho testosterónu na 17b-estradiol a androstendionu na estrón.

U mužov malé množstvá estrogénov secernujú aj semenníky a kôra nadobličiek (denne približne okolo 10mcg), no ich rozhodujúce množstvo (predpokladá sa, že je to 50-60mcg za 24 hodín) vzniká práve metabolickou aromatizáciou androgénov v pečeni a periférnych tkanivách. Pečeň je hlavným miestom aromatizácie, ale prítomnosť aromatázy bola preukázaná aj v tkanivách mliečnej žľazy, v tukovom tkanive, mozgu a svaloch (podľa meraní sa svalstvo u bežného človeka vďaka svojej hmote podieľa na extrahepatálnej produkcii estrogénov 25-30% podielom, tukové tkanivo 10-15% podielom).

Objav aromatázy priviedol viaceré vedecké skupiny k myšlienke vytvoriť látky, ktoré by dokázali blokovať jej pôsobenie a tým obmedziť tvorbu estrogénov. Výskum a vývoj týchto špecifických látok (označujú sa ako inhibítory aromatázy alebo skrátene antiaromatázy) sa začal už v 60. rokoch 20. storočia a od 70. rokov (teda v období, kedy boli objavené steroidné receptory aj na nádorových bunkách) sa ich I. generácia využíva na hormonálnu liečbu karcinómov prsníkov u ktorých bola dokázaná prítomnosť estrogénových receptorov (ER) – inhibítory aromatázy dokážu veľmi efektívne blokovať vznik estrogénov a po znížení ich hladín nastáva pokles stimulácie rastu karcinómu.

Inhibítory aromatázy boli spočiatku využívané ako onkologické lieky druhej voľby predovšetkým kvôli ich extrémne vysokej cene a širokému spektru nežiaducich účinkov, v súčasnosti sa niektoré z nich aj vďaka efektívnosti (a menšiemu počtu zaznamenaných závažných vedľajších nežiaducich účinkov – čo ale neznamená, že sú to lieky bezpečné!) stali liekmi prvej línie (klasickým liekom prvej voľby pri karcinómoch prsníkov je stále tamoxifene). Tak ako mnoho iných farmaceutík, aj antiaromatázy si postupne našli svoju cestu i k dopingovým hriešnikom, ale ich aplikácia za účelom zvýšenia výkonnosti určite nie je bez rizika.

Poznámka: Enzýmy cytochrómu P-450 vykonávajú väčšinu enzymatických premien od cholesterolu až po biologicky účinné steroidné hormóny. Ide o hydrofóbne hemoproteíny, ktorých názov pochádza od schopnosti ich hemo skupiny absorbovať svetlo o vlnovej dĺžke 450 nm. V ľudskom organizme sa podieľajú na metabolizme hormónov (napr. katalyzujú oxidáciu a oxidatívne štiepenie jednotlivých steroidných produktov) a významne ovplyvňujú zneškodňovanie ďalších xenobiotík.
xenobiotikálátky, ktoré nevznikajú v ľudskom tele, ale dokážu ho ovplyvňovať farmakologicky (lieky), endokrinologicky, alebo toxikologicky (jedy). Xenobiotiká sú metabolizované predovšetkým v pečeni.

Farmaceutický priemysel za posledných 15-20 rokov úspešne zrealizoval výrobu viacero nových inhibítorov aromatázy, ktoré sa využívajú v medicíne prakticky na celom svete. Odlišujú sa od seba zložením, spôsobom aplikácia a ako ukazujú viaceré štúdie, aj účinnosťou. Ak berieme do úvahy konečný účinok a zloženie, antiaromatázy môžeme roztriediť do štyroch základných skupín:

Podľa účinku ich rozdeľujeme na:

- inhibítory aromatázy s neselektívnym účinkom – neovplyvňujú iba aromatázu, ale zasahujú aj do funkcie ďalších enzýmov cytochrómu P-450 tzn., že často znižujú okrem produkcie estrogénov aj produkciu nadobličkových glukokortikoidov, mineralokortikoidov a androgénov

- inhibítory aromatázy so selektívnym účinkom – ovplyvňujú už pri nízkom dávkovaní výhradne aromatázu , čo znamená, že selektívne dokážu ovplyvniť iba produkciu estrogénov, bez výrazného negatívneho pôsobenia na produkciu ostatných steroidných hormónov

Podľa chemického zloženia ich rozdeľujeme na:

­- nesteroidné inhibítory – majú nesteroidnú štruktúru, aplikujú sa vo forme orálne podávaných tabliet (napr. aminoglutethimide, anastrozol, fadrozol, letrozol)

- steroidné inaktivátory – v štruktúre majú tzv. steroidné jadro a aby boli účinné, vyžadujú si v porovnaní s novými generáciami nesteroidných antiaromatáz vyššie dávkovanie alebo injekčnú intramuskulárnu aplikáciu (napr. atamestane, exemestante, formestane)

Rozdiel medzi nesteroidnými inhibítormi a steroidnými inaktivátormi je aj v mechanizme účinku, akým dosahujú zníženie aktivity aromatázy.

V niektorých prípadoch sa antiaromatázy zaregistrované v tzv. ATC klasifikácii rozdeľujú do skupín aj podľa časového hľadiska ich zavedenia do výroby, resp. klinickej medicíny na:

- inhibítory aromatázy I. generácienapr. aminoglutethimide (ORIMETEN, CYTADREN), s určitými výhradami aj testolactone (TESLAC, FLUDESTRIN)

- inhibítory aromatázy II. generácienapr. formestane (LENTARON DEPOT), exemestane (AROMASIN), fadrozole

- inhibítory aromatázy III. generácienapr. anastrozole (ARIMIDEX), letrozole (FEMARA), vorozole (RIVOZOR)

Poznámka: V anatomicko-terapeutickej klasifikácii farmaceutických prípravkov (tzv. ATC - môže vám uľahčiť vyhľadávanie informácii o rôznych liekoch a liečivých prípravkoch z oficiálnych zdrojov) sú antiaromatázy zadelené v sekcii:
L – Antineoplastické a imunomodulačné látky
L02 – endokrinná terapia
L02B – antagonisty hormónov a príbuzné látky
L02BG – inhibítory enzýmov
L02BG01 – aminoglutethimide
L02BG02 – formestane
L02BG03 – anastrozole
L02BG04 – letrozole
L02BG05 – vorozole
L02BG06 – exemestane

Výskum na poli inhibítorov aromatázy pokračuje a farmaceutický priemysel disponuje v súčasnosti ďalšími látkami (väčšinou ich pozná iba úzka odborná verejnosť), ktorých účinnosť sa overuje v komplikovaných štúdiách. K menej známym antiaromatázam patrí:

- rogletimide (pyridoglutethimide) – štruktúrou blízky aminoglutethimide, podobne ako on v testoch vykazoval nižšiu efektivitu so širokým inhibičným pôsobením; používané denné dávkovanie sa pohybovalo medzi 400-800 mg

- atamestane – je steroidným inhibítorom aromatázy, ktorého efektivita je porovnateľná s III. generáciou inhibítorov

- pentrozol – je nesteroidným inhibítorom aromatázy

Discussion at the article:

AMIX diskusia