Archívny článok rok 2006 - Inhibítory aromatázy, 2. časť

Archívny článok rok 2006 - Inhibítory aromatázy, 2. časť


Je aplikácia inhibítorov aromatázy v dopingovej praxi bežnou záležitosťou?

Bežnou záležitosťou určite nie, ale pripúšťam, že ich aplikácia sa stáva štandardom najmä medzi dopingovými hriešnikmi - kulturistami špičkovej úrovne (vrátane tých z východnej Európy). Ich rozsiahlejšiemu zneužívaniu určite bráni (z môjho pohľadu) hneď niekoľko prekážok:
- problematická dostupnosť – inhibítory aromatázy sú liekmi, ktoré sa nedajú (s výnimkou špecifických lokalít, kde je aj dostupnosť AAS prakticky bez problémov) zakúpiť bežne bez receptu, preto väčšina dopingových hriešnikov je odkázaných na čierny trh. A v ponuke rôznych dílerov sa objavujú ozaj iba výnimočne, pretože dopyt po nich je podstatne nižší ako v prípade klasických dopingových látok. Určite ste už zaregistrovali existenciu viacerých neregistrovaných výrobcov AAS (napr. v Rusku, v Thajsku, v Číne), ktorí svoje výrobky ponúkajú práve prostredníctvom čierneho trhu, ale ani oni sa do výroby inhibítorov aromatázy pre dopingových hriešnikov nehrnú. Dôvod je jednoduchý – slabý odbyt a finančná náročnosť výroby resp. vstupných surovín.
- finančná náročnosť – aj keď si mnohí dopingoví hriešnici oceňujú ochrannú funkciu inhibítorov aromatázy resp. ich prospešnosť v dopingových cykloch, rozhodujúcou prekážkou pri ich aplikácii je mnohokrát cena. Inhibítory aromatázy posledných generácií sú novými liekmi, pri ktorých sa generiká nevyskytujú a preto je ich regulárna cena mimoriadne vysoká (generiká sú lieky – kópie vyrábané až po uplynutí patentovej ochrany lieku originálneho, s ktorým majú zhodnú účinnú látku; majú výrazne nižšiu cenu ako originálne lieky, pretože v cene nemusia zohľadňovať náklady na výskum a vývoj; účinnosťou sú porovnateľné s originálnymi liekmi). Je pravdou, že v klinickej medicíne podstatnú časť z ceny inhibítorov aromatázy preplácajú zdravotné poisťovane, ale pri nákupe týchto farmaceutík „neoficiálnou“ cestou musí dopingový hriešnik za 4 týždňovú dávku zaplatiť aj 200 EUR.

Poznámka: v knihách, ktoré sú označované ako „drugs book“ (sú to komerčne vydávané knihy – zoznamy, ktoré obsahujú informácie o liekoch dostupných v danej krajine) je často uvedená aj cena liekov. Podľa týchto údajov je priemerná cena za inhibítory aromatázy v európskych krajinách nasledovná:
aminoglutethimide (40x250mg) – 25-40EUR
anastrozole (21x1mg) – 120-160EUR
exemestane (30x25mg) – 150-200EUR
letrozole (30x2,5mg) – 150-200EUR
formestane (1x250mg) – 80-110EUR

- malé resp. žiadne skúsenosti s vysadzovacou dobou – dopingoví hriešnici v našich zemepisných šírkach musia počítať s dopingovými kontrolami (samozrejme, nie tí, ktorí sa športovej činnosti venujú v kondičnej forme), preto ak siahnu po farmaceutikách s nedovolenými látkami, sú to iba tie, u ktorých sú jasne známe vysadzovacie doby (t.j. časový úsek, po ktorom je teoreticky nemožné používanými laboratórnymi metódami dokázať zneužitie dopingovej látky). Bežná dopingová prax metódou pokus-omyl dokázala viac, alebo menej presne určiť vysadzovacie doby u niektorých AAS, diuretík alebo peptidických hormónov, ale v prípade antiaromatáz sú stále nejasnosti s ktorými sa spájajú obavy z možného odhalenia nefér spôsobu prípravy na súťaž.

Je pravdou, že existujú AAS, pri ktorých aplikácia inhibítorov aromatázy je zbytočná?

Skôr ako vám odpoviem, musím sa vrátiť k teoretickej časti, kde som niekoľkokrát spomenul, že estrogény v ľudskom tele vznikajú z tých androgénych látok (vrátane synteticky pripravených AAS), ktoré sú schopné aromatizácie. Teória nám hovorí, že základným predpokladom aromatizácie AAS je prítomnosť dvojitej väzby v kruhu A alebo B, tzn. že z prirodzene sa vyskytujúcich androgénov schopnosť aromatizovať majú iba testosterón, androstendión, dehdroepiandrosterón. Ak si spomínate, v ľudskom tele sa vyskytuje vo významných koncentráciách ešte jeden androgén, ktorý je dokonca androgénne účinnejší ako testosterón – je to dihydrotestosterón (presnejšie 5a-dihydrotestosterón), ktorý vzniká z testosterónu pôsobením enzýmu steroid 5a-reduktázy redukciou dvojitej väzby (pripomínam, že v pečeni vzniká aj androgénne neúčinný 5b-dihydrotestosterón). O dihydrotestosteróne je známe, že na neho aromatázový komplex neúčinkuje a podobne neúčinná je aromatáza aj v prípade synteticky pripravených AAS, ktoré sú jeho derivátmi.

Poznámka: medzi najznámejšie synteticky pripravené deriváty dihydrotestosterónu patria:
- drostanolone (MASTERON, PROLOTESTON) – 17b-hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-one
- mestanolone – 17a-methyl-17b-hydroxy-5a-androstan-3-one
- mesterolone (PROVIRON) – 1a-methyl-17b-hydroxy-5a-androstan-3-one
- methenolone (PRIMOBOLAN) – 1-methyl-17b-hydroxy-5a-androst-1-en-3-one
- oxandrolone (OXANDROLONE, OXANDRIN) – 17a-methyl-17b-hydroxy-2-oxa-5a-androstan-3-one
- oxymetholone (ANAPOLON, ANDROLIC) – 17a-methyl-2-hydroxymethylene-17b-hydroxy-5a-androstan-3-one
- stanozolol (WINSTROL, CETABON)– 17a-methyl-17a-hydroxy-5a-androst-2-eno-[3,2]-pyrazole
- stenbolone – 17b-hydroxy-2-methyl-5a-androst-1-en-3-one

A teraz poďme na vašu otázku ... po tom, čo som tu uviedol je jasné, že je tu aj skupina "nearomatizovateľných" AAS, ktoré sú derivátmi dihydrotestosterónu. Ak dopingový hriešnik zneužíva len AAS, ktoré sú derivátmi dihydrotestosterónu, aplikácia inhibítorov aromatázy mu zrejme neprinesie žiaden pozitívny efekt (antiaromatázy bránia premene androgénov na estrogény, no pri derivátoch dihydrotestostrónu táto premena nie je možná).

Počul som, že inhibítory aromatázy sa v dopingovej praxi zneužívajú aj ako látky schopné zvýšiť endogénnu produkciu testosterónu. Je to pravda?

Už viackrát som spomínal, že na os hypothalamus-hypofýza-semenníky (s ktorou súvisí endogénna produkcia testosterónu) veľmi negatívne pôsobia androgény a zrejme podstatne viac estrogény, ktoré z nich vznikajú pôsobením aromatázy (súvisí to s niekoľkonásobne vyššou koncentráciou ER v hypothalame a hypofýze v porovnaní s AR). Ak dopingový hriešnik dokáže znížiť hladiny estrogénov, určite sa to môže pozitívne prejaviť na endogénnej produkcii testosterónu počas cyklu resp. s časovým odstupom aj po dopingovom cykle (pripomínam, že stále tu ešte existuje reálny inhibičný vplyv androgénnej zložky, prípadne negatívne gestagénne pôsobenie niektorých AAS). Tento predpoklad potvrdzujú aj viaceré dostupné vedecké štúdie:

- Mooney M.: Does Steroid Use reduce natural testosterone level? (MuscleMedia 2000,1997,59,160-163) – popisuje skúsenosť dopingového hriešnika, ktorý zneužíval trenbolone (týždenne 6x72 mg), oxymetholone (100 mg denne) s 1mg anatrozole a napriek tomu jeho plazmatické hodnoty testosterónu klesli na 98ng/l (za spodnú prípustnú hranicu sa považuje 300ng/l). Trenbolon má výraznú androgénnu účinnosť (známe je aj jeho gestagénne pôsobenie), metabolity oxymetholone majú vysokú afinitu k ER a sám má gestagénne pôsobenie, takže v tomto prípade efektivita anastrozole nebola vysoká.

- Trunwet P.: Open dose-finding study of a new potent and selective nonsteroidal aromatase inhibitor in male subjects (J.Clin.Endocrinol.Metab 1993/77:319-323) – popisuje výsledky pokusu, v ktorom podával mužom rôzne jednorázové dávky aromatázy letrozole. K zníženiu hladín estrogénov došlo už 2 hodiny po aplikácii, (celkový pokles v závislosti na dávke dosiahol 30-90%; minimálna podaná dávka bola 0,02mg) a v nasledujúcich meraniach zaznamenal zvýšenie hladín testosterónu o 150-210%.

A niekoľko ďalších štúdií, pri ktorých bola zaznamenaná zvýšené sekrécia endogénneho testosterónu po aplikácii antiaromatáz som uviedol aj pri testolactone. Dopingový hriešnici efekt antiaromatáz pomerne často zvyšujú aj súčasnou aplikáciou látok s aniestrogénnou aktivitou. Mohlo by sa zdať, že antiaromatázy sú zrejme ideálnou odpoveďou na riešenie problémov, ktoré súvisia so zvýšenými hladinami estrogénov počas dopingového cyklu, ale nemusí to byť pravdou. Vo viacerých štúdiách sa vedci zaoberali vplyvom antiaromatáz a látok s antiestrogénnym účinkom na hladiny IGF-1 a v závislosti od druhu testovanej látky zaznamenali ich nárast, ale aj pokles(zdá sa, že to je ďalší z faktorov regulujúci efektivitu dopingových cyklov).

Viete mi povedať, ktoré inhibítory aromatázy dopingoví hriešnici považujú za najúčinnejšie, resp. za najefektívnejšie?

Jednoznačnú odpoveď na túto otázku určite nikde nenájdete, pretože dopingová prax je pochopiteľne veľmi pestrá a každý dopingová hriešnik si „svoje“ dopingové tajomstvá prísne stráži. Existuje ale niekoľko štúdií, ktoré sa zaoberajú komplexným hodnotením účinkov antiaromatáz a tam by ste mohli hľadať odpoveď.

- účinnosť pri inhibícii aromatázy – porovnaním dostupných publikovaných údajov by ste dospeli k nasledujúcemu poradiu (pri dennom dávkovaní účinnej látky, v prípade formestane po injekčnej aplikácii raz za 14 dní):
1. letrozole (FEMARA) – 0,5 mg/98,7%; 2,5 mg/98,9%
2. exemestane (AROMASIN) – 25 mg/97,9%
3. anastrozole (ARIMIDEX) – 1 mg/97,3%
4. formestane (LENTARON Depot) – 250 mg/91,9%; 500 mg/92,5%
5. fadrozol – 2 mg/82,4; 4 mg/92,6%
6. aminoglutethimide (ORIMETEN, CYTADREN) – 1000 mg/91,0%
7. formestane pri dennej orálnej aplikácii – 250 mg v dvoch dávkach/70%; 250 mg v jednej dávke/57,3%

Zdá sa, že letrozole z tohto poradia vychádza ako víťaz a jednoznačná voľba pre dopingových hriešnikov, no nemusí to byť absolútna pravda. Extrémna inhibícia produkcie estrogénov môže byť výhodou v rysovacej príprave (kedy je žiadaná extrémna tvrdosť svalovej hmoty a nízke zadržiavanie vody), ale paradoxne v objemovom období môže znamenať nižšie svalové a hmotnostné prírastky (o estrogénoch je známe, že vo fyziologických koncentráciách pozitívne ovplyvňujú koncentráciu receptorov pre androgény, čím podstatne zosilňujú ich anabolický efekt; táto teória nemusí byť nesprávna, ak si uvedomíme, že veterinárne kombinované preparáty, ktoré obsahujú AAS a malé množstvo estrogénu, sa už niekoľko desiatok rokov využívajú pri výkrme jatočných zvierat – napr. trenbolone acetate+estradiol v produktoch PROGRO TE-S, REVALOR-G, REVALOR H, REVALOR-S, SYNOVEX with Trenbolone Acetate, SYNOVEX PLUS; testosterone+estradiol v produktoch PROGRO-H, SYNOVEX H). Na ilustráciu ešte uvediem, že inhibícia aromatázy v rozsahu 96-98% znamená pokles hladín cirkulujúcich estrogénov o viac ako 80%.

Poznámka: viac informácii na túto tému nájdete v nasledujúcich prácach:
- Estrogen supression in males: metabolic effects (J.Clin.Endocrinol.Metab. 2000,85(7),2370-7)
- Second generation aromatase inhibitor – 4-hydroxyandrostenedione (Breast Cancer Research and Treat.,1994,30(1):81-87)

- vplyv na produkciu IGF-1 – viaceré štúdie sa zaoberali vplyvom antiaromatáz na produkciu IGF-1, ktorého anabolické účinky sú dopingovými hriešnikmi vysoko oceňované. Ak by ste (podobne ako v predchádzajúcom prípade) porovnali údaje zaznamenané pri obvyklom dennom dávkovaní, výsledok by bol takýto:
1. exemestane (AROMASIN) – zvyšuje IGF-1 o 28%
2. aminoglutethimide (CYTADREN, ORIMETEN) –zvyšuje IGF-1 o 27%
3. formestane (LENTARON Depot) – zvyšuje IGF-1 o 26%
4. letrozole (FEMARA) – zvyšuje IGF-1 o 24%
5. anastrozole (ARIMIDEX) – znižuje IGF-1 o 18%

Poznámka: viac informácii na túto tému nájdete v nasledujúcich prácach:
- Effects of treatment with megestrol acetate, aminoglutethimide or formestane on IGF-1 and IGF-2 (J.Clin.Endocrinol.Metab. 1996/6,81(6):2216-21)
- Effect of two-4-hydroxyandrostenedione doses on serum IGF-1 levels in advanced brest cancer (Breast Cancer Re. Treat., 1994,30(2):127-132)
- The aromatase inhibitor letrozole in advanced breast cancer: effects on serum IGF a IGF-binding protein levels (J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.,1997 Nov.-Dec.,63(4-6):261-7)

- iné kritéria – ak by ste medzi dopingovými hriešnikmi zorganizovali anketu, ktoré antiaromatázy považujú za najlepšie, myslím že by pri svojom rozhodovaní zohľadňovali aj pomocné kritéria ako dostupnosť, cenu, prejav možných vedľajších účinkov, ktoré sú schopné negatívne ovplyvniť tréningový proces, prípadne iné účinky, ktoré boli pri realizácii štúdií zaznamenané, ale nebola im venovaná publicita – napr. vplyv na SHBG (sú to plazmatické bielkoviny schopné viazať androgény a rozhodujú o veľkosti ich voľnej formy), prejav anabolického alebo androgénneho pôsobenia, ovplyvnenie koncentrácie receptorov pre steroidné hormóny a pod.

Poznámka: L.Rea: What´s the Best Anti-Estrogens? (MuscularDevelopments, 2004/7,328-332) – v článku rieši otázku, ktorý inhibítor aromatázy je v dopingovej praxi suverénnou jedničkou a dospel k výsledku – je to formestane(LENTARON Depot) z nasledujúcich dôvodov:
- má vysokú účinnosť ako inhibítor aromatázy
- zvyšuje hladiny IGF-1
- znižuje počet receptorov pre gestagény tzn. znižuje negatívne pôsobenie často zneužívaných AAS nandrolone a trenbolone, ktoré majú aj špecifické gestagénne pôsobenie
- zvyšuje spaľovanie tukov a ovplyvňuje tvrdosť svalovej hmoty (v kulturistike a vo fitness žien je to údajne obľúbený prostriedok na zisk „tvrdého“ vzhľadu na súťaži)
- pozitívne vplýva na os hypothalamus-hypofýza-semenníky (údajne podobne, ako kombinácia hCG + clomiphene citrate)
- znižuje hladinu SHBG až o 34% čím zvyšuje efektivitu dopingových cyklov (nižšie hladiny SHBG znamenajú viac voľnej formy AAS, ktoré sú schopné pôsobiť – aj keď je pravdou, že v materiáloch dostupných v Rusku sa spomína možnosť, že v aj komplex AAS-SHBG má špecifické pôsobenie, minimálne v prípade methandrostenolone; ďalšou komplikáciou pri tejto predstave je neznáma resp. veľmi nízka afinita AAS k SHBG)
- z chemického hľadiska je to 4-Hydroxy-androstendion, takže má určité androgénne a anabolické pôsobenie (500 mg dávka podaná raz do týždňa má údajne rovnaké účinky ako 250 mg methenolone enanthate – PRIMOBOLAN Depot), ktoré dokáže pozitívne ovplyvniť nárast aj tvrdosť svalovej hmoty; údajne zvyšuje efektivitu AAS, ktoré sú derivátmi dihydrotestosterónu

Discussion at the article:

AMIX diskusia